2020年9月3日,，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）曾嶸研究組,、吳家睿研究組與海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（上海長海醫(yī)院）張衛(wèi)研究組聯(lián)合國科大杭州高等研究院系統(tǒng)生物學(xué)重點實驗室和上?？萍即髮W(xué)等單位,，在Cancer Cell在線發(fā)表題為Integrated Omics of Metastatic Colorectal Cancer 的研究論文,。該研究工作整合系統(tǒng)生物學(xué)理論,，組學(xué)分析技術(shù)和臨床基礎(chǔ),，基于多組學(xué)圖譜提出了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌分子分型與個性化治療新策略。

研究團(tuán)隊系統(tǒng)性地收集了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者480個臨床樣本,，包括原發(fā)灶與相應(yīng)的轉(zhuǎn)移灶,，近端癌旁組織及遠(yuǎn)端正常組織；然后對這些樣本分別進(jìn)行了全外顯子測序,、甲基化芯片,、定量蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組等多組學(xué)數(shù)據(jù)采集,。通過這些臨床大數(shù)據(jù)分析以及與西方人數(shù)據(jù)集的比較，研究人員繪制了首個中國人結(jié)直腸癌及轉(zhuǎn)移相關(guān)的多組學(xué)整合圖譜,。

繪制首個轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌多組學(xué)整合圖譜

此項研究最突出的成果是,，首次系統(tǒng)地揭示了中國人結(jié)直腸癌與轉(zhuǎn)移的分子特征譜。首先,，通過定量蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)分析,，劃分出了三個具有顯著不同功能偏好的結(jié)直腸癌分子亞型，三類亞型的預(yù)后有顯著差異,；特別的是,，基于定量蛋白質(zhì)組的三分型，僅在晚期癌癥患者中,，也能有效區(qū)分預(yù)后,，這為晚期癌癥患者臨床決策和及時治療提供了重要指標(biāo)。其次,，基于原發(fā)灶的磷酸化蛋白質(zhì)組定量譜,，能夠有效判別結(jié)直腸癌患者的轉(zhuǎn)移情況，提示蛋白質(zhì)磷酸化調(diào)節(jié)的異常與腫瘤轉(zhuǎn)移高度相關(guān),；研究還發(fā)現(xiàn)同一患者轉(zhuǎn)移灶相比于原發(fā)灶在基因組水平上并沒有明顯差異,，這與近期Nature發(fā)表的一項涵蓋2520例全基因組測序數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)移性泛癌研究結(jié)果一致，提示腫瘤轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶的基因組特征非常相似,。更重要的是,，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶在蛋白質(zhì)、磷酸化修飾,、激酶底物網(wǎng)絡(luò)水平上卻明顯不同,，表明對于轉(zhuǎn)移性腫瘤的分析需要同時考慮原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶狀態(tài)。該多組學(xué)數(shù)據(jù)整合研究為加深對中國人群和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的理解提供了豐富的資源,。

首個中國人轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（Chinese colorectal cancer,，CCRC）蛋白質(zhì)分子分型

此項研究的另外一個重要成果是突破精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)靶向治療對基因突變的依賴，直接針對作為藥靶的蛋白質(zhì)進(jìn)行篩選,。研究人員首先基于配對的原發(fā)灶-轉(zhuǎn)移灶的蛋白質(zhì)組/磷酸化蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù),，量化分析了激酶與底物相互作用網(wǎng)絡(luò)；通過激酶活性富集,、激酶底物相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)分析了蛋白質(zhì)亞型之間,，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間的異質(zhì)性。在此研究基礎(chǔ)上,，研究人員建立了來自22位結(jié)直腸癌患者的31個人源性腫瘤異種移植模型,，并進(jìn)行了三種激酶靶向藥物（Afatinib、Gefitinib和Regorafenib）的藥敏實驗，驗證了來自同一患者的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶對同一藥物表現(xiàn)出不同的反應(yīng),。

研究結(jié)果表明,，對于轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療不僅是個性化的，甚至是位置特異的,。更重要的是,，在藥敏模型對應(yīng)的腫瘤組織中，三種藥物靶向基因幾乎沒有發(fā)生相關(guān)突變,，然而,，一些腫瘤組織卻顯示出良好的藥物敏感性，這表明在指示藥物敏感性方面,，激酶底物相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)的判別可能比基因突變存在與否更為敏感和直接,。通過構(gòu)建激酶-底物網(wǎng)絡(luò)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，該研究為藥效判別提供了準(zhǔn)確的預(yù)測,，從而為癌癥個性化用藥提出了超越基因組分析的新方向,。

基于in-vivo藥敏測試和機(jī)器學(xué)習(xí)的靶向藥物反應(yīng)判別模型

據(jù)悉，在此工作基礎(chǔ)上,，研究團(tuán)隊正在構(gòu)建更大規(guī)模的基于組學(xué)大數(shù)據(jù)腫瘤用藥數(shù)據(jù)庫，爭取早日發(fā)布并在臨床應(yīng)用,，最終使癌癥患者獲益,。

中科院分子細(xì)胞卓越創(chuàng)新中心副研究員李辰（現(xiàn)上海交大醫(yī)學(xué)院公衛(wèi)學(xué)院單細(xì)胞組學(xué)與疾病研究中心質(zhì)譜平臺主管）、博士研究生孫怡迪（現(xiàn)中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心青年研究員）,、研究助理崔靜如,、長海醫(yī)院肛腸外科主治醫(yī)師于冠宇和副主任樓征為本文共同第一作者。曾嶸研究員,，張衛(wèi)教授和吳家睿研究員為本文共同通訊作者,。

研究背景

近年來隨著手術(shù)、靶向和免疫治療的快速發(fā)展,，早期癌癥患者的生存率得到很大改善,，但晚期轉(zhuǎn)移腫瘤的治療仍是普遍難題。最近的泛癌（Pan-Cancer）基因組研究表明,，原位腫瘤基因組和轉(zhuǎn)移腫瘤基因組之間的差異甚小,。該結(jié)果進(jìn)而引出了一個急需回答的問題：腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的特征體現(xiàn)在哪些分子層面？

此外,，目前大多數(shù)靶向藥物治療是基于基因突變進(jìn)行篩選的,，沒有相關(guān)基因組特征的患者可能因此失去治療機(jī)會，這對晚期轉(zhuǎn)移腫瘤患者無疑意味著更差的預(yù)后,。

顯然,，要解決這些難題與挑戰(zhàn)，需要開展基于系統(tǒng)生物學(xué)的腫瘤轉(zhuǎn)移精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。

文章來源： BioArt